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  • Mônica Bergamo

ESTE HORMÔNIO PODEROSO PODE SER A CHAVE PARA O TRATAMENTO DE DIABETES TIPO 2 E MUITO MAIS?

Atualizado: 23 de Out de 2019

Se há uma doença que merece muita atenção nos dias de hoje é o diabetes tipo 2.


Atualmente, o diabetes tipo 2 é uma das doenças mais prevalentes na população adulta. Com repercussões cardíacas, cerebrais, oculares e motoras, merece nossa atenção.

Felizmente, pesquisas recentes mostram que uma classe de medicamentos chamados agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) pode ter mais benefícios do que se pensava inicialmente. Embora atualmente não seja considerado um medicamento para diabetes de primeira linha, há evidências crescentes de que os agonistas do receptor GLP-1 podem ter o potencial de ser uma droga de escolha para o gerenciamento do diabetes tipo 2 e suas complicações.


Tanto a insulina quanto o glucagon são hormônios secretados pelas células pancreáticas. Juntos, eles ajudam a manter os níveis de glicose no sangue dentro de uma faixa muito estreita.


Resumidamente, a liberação de insulina é desencadeada por níveis elevados de glicose no sangue, níveis de aminoácidos e ácidos graxos, liberação de acetilcolina e secreção de hormônios hiperglicêmicos como o glucagon. Uma vez desencadeada, a insulina aumenta o transporte de glicose do sangue para as células do corpo, nomeadamente as células musculares e adiposas. Também inibe a quebra do glicogênio, a forma armazenada de açúcar em seu corpo. Depois que a glicose entra nas células-alvo, ela pode ser nomeadamente troca por:

  • Produção de energia;

  • Formação de glicogênio;

  • Conversão em gordura (especialmente no tecido adiposo ou gordura).

Por outro lado, o glucagon aumenta os níveis de glicose no sangue ao induzir a conversão de glucagon em glicose, que é então liberada na corrente sanguínea. O glucagon também promove a produção de glicose a partir de ácido lático e aminoácidos, que reduz os níveis sanguíneos de aminoácidos para que as células do fígado possam usá-los para criar novas moléculas de glicose.


O peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é semelhante ao glucagon, pois ambos são produtos do préproglucagon. No entanto, como você verá, a função do GLP-1 é oposta à do glucagon.


O peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é um hormônio com 30 ou 31 aminoácidos, produzido principalmente (embora não inteiramente) pelas células L no intestino delgado. Ela pertence a uma família de hormonas incretinas, conhecidas por estimular a secreção de insulina a partir de células beta pancreáticas. Além da secreção de insulina, GLP-1:

  • Estimula a produção de insulina e a expressão gênica;

  • Inibe a secreção de glucagon;

  • Atrasa o esvaziamento do estômago (também conhecido como esvaziamento gástrico), aumentando assim a sensação de saciedade e controlando a taxa na qual os nutrientes são absorvidos pelo intestino após uma refeição;

  • Vias de influência que regulam a pressão sanguínea;

  • Contribui para o controle de peso.

Por esses motivos, a pesquisa com GLP-1 recebeu atenção crescente por seu possível envolvimento no desenvolvimento de diabetes. E devido à sua ampla gama de ações coordenadas, alguns cientistas acreditam que os agonistas do receptor GLP-1 poderiam ser usados ​​para reduzir significativamente o número de medicamentos que pacientes diabéticos precisam tomar.


Os agonistas do receptor de GLP-1 têm potencial para serem utilizados no tratamento da síndrome metabólica. O termo síndrome metabólica refere-se a um grupo que aumentam o risco de problemas de saúde, como doenças cardíacas, diabetes tipo 2 e derrame. Esses sinais e sintomas incluem:

  • Pressão alta;

  • Açúcar alto no sangue;

  • Excesso de gordura corporal, especialmente ao redor da cintura;

  • Níveis elevados de colesterol "ruim";

  • Níveis altos de triglicerídeos (um tipo de gordura no sangue);

  • Alto nível de açúcar no sangue em jejum.

O risco de síndrome metabólica também aumenta com a resistência à insulina, uma condição na qual as células do seu corpo não respondem bem à insulina. Quando o pâncreas sente que os níveis de açúcar no sangue não estão diminuindo, é mais difícil liberar insulina suficiente para superar essa resistência. No entanto, seu pâncreas não consegue manter isso por muito tempo e, com o tempo, sua capacidade de liberar insulina diminui. Isso leva ao desenvolvimento de diabetes tipo 2.


Pacientes idosos diabéticos têm maiores riscos de hipoglicemia (baixo nível de açúcar no sangue) e eventos adversos a medicamentos devido a complicações diabéticas. Além disso, as taxas de mortalidade e a coexistência de outras doenças crônicas também aumentam quanto mais tempo o paciente tem diabetes. A coexistência de várias doenças crônicas, como Alzheimer, doença hepática gordurosa não alcoólica e dor, cria uma grande preocupação para pacientes e médicos devido a fatores como:

  • Aumento do risco de hipoglicemia grave devido a vários medicamentos;

  • Alterações metabólicas pela depuração dos medicamentos orais;

  • Alterações relacionadas à idade na função sensorial;

  • Cumprimento subótimo da dieta, conselho e regime médico.

Eventos hipoglicêmicos graves podem resultar em quedas, depressão, problemas cardíacos, demência e outras incidências ou doenças que reduzem a qualidade de vida do paciente. É aqui que os agonistas do receptor GLP-1 podem entrar, eles efetivamente permitiriam uma abordagem de monoterapia para os médicos cuidarem de pacientes com diabetes clinicamente complexo.


O músculo esquelético é um dos principais alvos da ação da insulina e é responsável por 80 a 90% da disposição total de glicose no corpo estimulada pela insulina. No entanto, para exercer seus efeitos, a insulina deve primeiro ser entregue à microvasculatura, pequenos vasos sanguíneos que nutrem as células musculares e transportam insulina para o interstício muscular. Provou-se que o recrutamento da microvasculatura muscular é essencial para a administração de insulina, contribuindo com até 40% do descarte de glicose mediada por insulina. A expansão da área da superfície de troca microvascular do músculo e a melhora da sensibilidade à insulina microvascular podem aumentar a captação de insulina pelas células musculares, melhorando o controle do açúcar no sangue.


Como tal, o endotélio microvascular tornou-se um alvo terapêutico potencial atraente para prevenção e tratamento do diabetes.


Estudos recentes descobriram que o GLP-1 e seus análogos recrutam ativamente a microvasculatura muscular, aumentando a entrega muscular de insulina e aumentando o uso muscular de glicose. Isso é feito por:

  • Aumento da síntese de glicogênio;

  • Aumento da atividade do glicogênio sintase;

  • Aumento do metabolismo da glicose;

  • Inibição da atividade da fosforilase do glicogênio.

Além disso, um estudo descobriu que o GLP-1 melhora a oxigenação muscular. Foi demonstrado que a hipóxia tecidual contribui para a resistência à insulina, assim o efeito da oxigenação muscular de terapias baseadas em incretina é de particular interesse clínico.


No músculo liso, o GLP-1 e seus análogos podem relaxar as artérias. Eles também podem recrutar e relaxar microvasos, resultando em efeitos semelhantes aos observados no músculo esquelético.


Estudos em animais e humanos apresentaram resultados conflitantes para os efeitos dos análogos do GLP-1 na pressão sanguínea. Em um estudo em humanos, a administração de GLP-1 resultou em um aumento da pressão arterial em 2 horas em indivíduos saudáveis, enquanto outro relatou que o GLP-1 reduziu a pressão arterial quando administrado a pacientes com síndrome metabólica. Esses resultados conflitantes podem advir do fato de que o GLP-1 e seus análogos têm um efeito complexo de múltiplos tecidos ao atuar no músculo liso vascular e no tecido cardíaco, bem como no sistema nervoso autônomo. Ainda assim, é claro que mais pesquisas são necessárias para entender completamente as atividades e os efeitos do GLP-1 e seus análogos no músculo liso e no tecido vascular.


Outra maneira pela qual as terapias baseadas em incretina podem ajudar a reduzir o desenvolvimento da síndrome metabólica é através de suas ações no trato gastrointestinal (GI) e na saciedade. Especificamente, a ativação dos receptores de GLP-1 no trato GI reduz a taxa de esvaziamento gástrico. Esse é um efeito que não apenas aumenta a sensação de saciedade, mas também retarda a entrada e, portanto, a absorção de nutrientes no intestino delgado. Por sua vez, o metabolismo da glicose pós-refeição e as respostas hormonais são afetadas, melhorando os efeitos antidiabéticos dos agonistas do receptor GLP-1. Simplificando, prolonga a sensação de plenitude podendo levar à perda de peso.


As terapias com GLP-1 também possuem uma ampla gama de propriedades renoprotetoras. Embora os rins possam não estar no topo da lista quando você pensa em síndrome metabólica, os pesquisadores notaram evidências crescentes de uma ligação entre a síndrome metabólica e a doença renal.


Embora os pesquisadores não concordem exatamente onde os receptores de GLP-1 estão localizados nos rins, existe um consenso de que os análogos do GLP-1 são benéficos para a função renal através do:

  • Aumento do fluxo sanguíneo renal;

  • Aumento da taxa de fluxo urinário;

  • Impedimento do aumento da creatinina de resíduos;

  • Baixo índice de lesões renais agudas (necrose tubular);

  • Aumento do fluido ao redor das células;

  • Aumento da taxa de filtração glomerular.

Essas atividades também são importantes para a prevenção da nefropatia diabética, uma doença renal de longo prazo que ocorre quando altos níveis de glicose no sangue comprometem as funções renais. A proteção dos rins é um alvo crítico no tratamento da diabetes tipo 2, portanto, será necessária uma investigação mais aprofundada sobre os resultados renais da terapia baseada em GLP-1.


Pessoas com diabetes tipo 2 e obesidade também tendem a desenvolver doenças cardíacas. Isso é ainda mais complicado pelas indicações de que alguns medicamentos usados ​​para controlar o açúcar no sangue, embora eficazes, aumentam o risco de eventos cardiovasculares. Essas descobertas levaram a mudanças nos processos de aprovação regulatória de novos tratamentos antidiabéticos, que anteriormente não eram necessários para produzir dados robustos sobre os resultados cardiovasculares.


Os pesquisadores acreditam que os agonistas do receptor de GLP-1 podem ter múltiplos efeitos no sistema cardiovascular. Isso é particularmente importante para pacientes com diabetes tipo 2, que não apenas apresentam maior risco de desenvolver doenças cardíacas, como também têm menor probabilidade de se recuperar totalmente de eventos cardiovasculares em comparação com pacientes sem diabetes. O diabetes tipo 2 é freqüentemente associado a fatores de risco que promovem acúmulo arterial de substâncias gordurosas, como:

  • Pressão alta;

  • Sobrepeso ou obesidade;

  • Quantidades anormais de colesterol ou outras gorduras no sangue (dislipidemia);

  • Alargamento prejudicado dos vasos sanguíneos (vasodilatação), que restringe o fluxo sanguíneo para uma região;

  • Doença das pequenas artérias (também conhecida como doença microvascular coronariana);

  • Maior rigidez das artérias;

  • Ampliação e espessamento do ventrículo esquerdo do coração, a principal câmara de bombeamento;

  • Espessamento anormal das válvulas cardíacas.

Uma grande análise de 35 estudos mostrou que a terapia com agonista do GLP-1 estava associada a diminuições modestas em:

  • Colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C, também conhecido como colesterol "ruim");

  • Triglicerídeos (um tipo de gordura no sangue);

  • Colesterol total.

No entanto, não teve um impacto significativo no colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL-C), comumente referido como o colesterol "bom". Reduzir o nível de colesterol total pode teoricamente melhorar o risco de doença cardíaca. Além disso, há evidências de que os agonistas do receptor GLP-1 também podem beneficiar o tecido cardíaco e os vasos sanguíneos, levando a resultados como:

  • Ter um efeito a longo prazo na redução da pressão alta;

  • Ajuda com perda de peso;

  • Menor açúcar no sangue;

  • Melhorias na função cardíaca.

Vários grandes ensaios clínicos mostraram que os agonistas do receptor GLP-1 podem reduzir as taxas de morte por causas cardiovasculares, ataque cardíaco e derrame não fatal em pacientes com diabetes tipo 2. Embora ainda não compreendamos completamente os mecanismos por trás dos efeitos cardioprotetores dos agonistas do receptor de GLP-1, as evidências até agora sugerem que os agonistas do receptor de GLP-1 podem ajudar a reduzir as taxas de doenças cardíacas graves entre os diabéticos tipo 2.


O GLP-1 é transportado do trato GI, vesícula biliar, pâncreas e baço para o fígado por um vaso sanguíneo chamado veia porta hepática. Isso significa que os níveis mais altos de GLP-1 são encontrados no fígado.


Isso é significativo por várias razões. A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é comum em diabéticos tipo 2. Em 2015, a revisão no Journal of American Medical Association declarou que aproximadamente ⅔ de diabéticos com excesso de peso acima de 50 anos tinham um subtipo de DHGNA denominado esteato-hepatite não alcoólica com fibrose avançada. Essa estreita correlação existe porque o NAFLD aumenta o risco de diabetes tipo 2, enquanto o diabetes tipo 2 contribui para a progressão do NAFLD. Como a DHGNA e o diabetes pioram a função hepática e aceleram o desenvolvimento de complicações do diabetes, é urgente o desenvolvimento de terapias farmacológicas.


Vários estudos laboratoriais em animais mostraram que o GLP-1 e seus análogos podem restaurar a função do fígado danificado. As alterações induzidas podem regular vários processos no fígado, incluindo:

  • Gliconeogênese hepática, a geração de glicose no fígado a partir de precursores não glicêmicos;

  • Síntese de glicogênio, a forma multibranched de glicose que serve como uma das principais formas de energia;

  • Glicólise, a quebra da glicose para produzir energia.

Simplificando, isso significa que o GLP-1 e seus análogos reduzem a produção de glicose pelo fígado, o que ajuda a diminuir os açúcares no sangue. À medida que a estimulação da gliconeogênese, a síntese de glicose no corpo ocorre, os receptores de glucagon no fígado são reduzidos, bloqueando a formação de glicose. Isso incentiva a captação de glicose pelas células musculares, diminuindo a quantidade de glicose no sangue.


Embora a fonte primária de GLP-1 seja o intestino delgado, uma pequena quantidade do peptídeo é secretada no cérebro. Além dos benefícios já discutidos, um efeito do GLP-1 que vem ganhando interesse particular entre os cientistas é a neuroproteção. A estimulação do receptor GLP-1 promove a neuroproteção em certos distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson.


Embora o GLP-1 derivado do intestino seja capaz de atravessar a barreira hematoencefálica para ligar seus receptores no tronco cerebral, ele tem uma meia-vida curta. Meia-vida refere-se à quantidade de tempo que 50% de um material leva para se deteriorar. E como o GLP-1 tem uma meia-vida curta, os cientistas acreditam que os efeitos diretos no cérebro são improváveis. Em vez disso, acredita-se que o GLP-1 transmita informações metabólicas por meio de fibras nervosas no sistema nervoso entérico, uma rede massiva de neurônios no intestino que também é conhecida como o "segundo cérebro" do corpo.


Como discutimos, o GLP-1 e seus análogos tratam favoravelmente todos os fatores da síndrome metabólica. Eles podem induzir a perda de peso, estimular a secreção de insulina e melhorar a sensibilidade à insulina, o que torna os agonistas do receptor de GLP-1 atraentes agentes terapêuticos não apenas para o diabetes tipo 2, mas também para outros distúrbios que envolvem coração, fígado, pulmões, rins e cérebro.


Ainda assim, é importante lembrar que os agonistas do receptor GLP-1 são uma classe relativamente nova de medicamentos. Eles parecem ter um perfil de segurança favorável, mas houve preocupações quanto à associação desses medicamentos com pancreatite, câncer de pâncreas e câncer de tireóide. Vários estudos relataram lesões renais agudas. Outros efeitos adversos comuns dos agonistas do receptor GLP-1 incluem:

  • Comichão no local da injeção;

  • Náusea, vômito;

  • Diarreia;

  • Dor de cabeça;

  • Fraqueza;

  • Tontura;

  • Aumento da frequência cardíaca;

  • Reações alérgicas, anafilaxia;

  • Baixo teor de açúcar no sangue;

  • Aumento do risco de fraturas ósseas;

  • Infecção respiratória superior;

  • Infecção do trato urinário.

Se você tem o risco de desenvolver síndrome metabólica, recomendo o uso de alternativas naturais para ajudar a controlar seus níveis de açúcar no sangue. Numerosos estudos em humanos descobriram que os extratos de canela e os ácidos graxos ômega-3 são eficazes no controle do açúcar no sangue, além de outros fatores contribuintes da síndrome metabólica.


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