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  • Mônica Bergamo

TPM E SEUS MÚLTIPLOS SINTOMAS COMPLEXOS

Atualizado: 1 de Nov de 2019

Historicamente a menstruação é um assunto estigmatizado negativo, causador de múltiplos valores culturais complexos.


Desde que esse assunto veio a publico, atualmente sabemos muito sobre os princípios bioquímicos e aspectos físicos da menstruação. Agora, também estamos começando a entender melhor a interação subjacente dos hormônios sexuais com os neurotransmissores que criam a harmonia de um ciclo menstrual saudável, ou o estrago causado pelos sintomas na TPM.

Uma Breve Visão Geral do PMS e PMDD, é caracterizada pelo seu início cíclico na época da menstruação, a síndrome pré-menstrual (TPM) afeta muitas mulheres em idade reprodutiva. Às vezes, os sintomas associados à TPM podem ser tão graves que surgem distúrbios disfóricos pré-menstruais (TDPM). Trabalhando juntos, hormônios e neurotransmissores contribuem para a TPM e a PMDD.


Associações entre os hormônios sexuais estrogênio e progesterona com serotonina, cortisol e noradrenalina parecem dar grandes contribuições aos sintomas da TPM e do TDPM. Curiosamente, o sistema GABA, controlado em parte pelo metabólito da progesterona alopregnanolona, ​​parece estar profundamente alterado em indivíduos com PMDD apenas durante a última parte do ciclo menstrual, talvez contribuindo para a extrema intensidade dos sintomas de PMDD, apresentam descobertas recentes relacionadas à compreensão da patologia da TPM e do PMDD.


Surtos de sintomas angustiantes durante o período pré-menstrual são reconhecidos desde a antiguidade. Mais de 80% das mulheres relatam pelo menos sintomas pré-menstruais leves e aproximadamente 50% relatam sintomas moderados a graves. A TPM manifesta-se como um rico buquê de aproximadamente 150 sintomas, incluindo:

  • Humor deprimido;

  • Irritabilidade;

  • Letargia;

  • Tensão;

  • Impaciência;

  • Agressão;

  • Mudanças de humor;

  • Pensamentos depreciativos;

  • Ansiedade;

  • Perda de controle;

  • Desesperança;

  • Dificuldade de concentração;

  • Distúrbios do sono;

  • Mastalgia;

  • Retenção de água;

  • Dor abdominal.

Felizmente, ninguém possui os 150 sintomas.


O diagnóstico clínico da TPM baseia-se inteiramente no momento dos sintomas em relação à menstruação, reconhecendo a natureza cíclica e crônica da síndrome. Os ciclos menstruais ovulatórios geralmente duram 25 a 32 dias, com a ovulação geralmente ocorrendo 14 dias após o início da menstruação. O início da apresentação dos sintomas pode ocorrer tão cedo quanto a ovulação, atingindo a máxima gravidade durante os últimos 5 dias do ciclo menstrual e nos primeiros 2 dias do próximo ciclo. Portanto, para várias mulheres, pode haver apenas alguns dias por mês sem apresentar sintomatologia.


A TPM pode ser grave o suficiente para causar comprometimento funcional, como é visto no PMDD, ou exacerbar profundamente as condições de saúde existentes:


PMDD - de natureza debilitante, o PMDD é uma síndrome específica da fase lútea no extremo grave do espectro da TPM. Aproximadamente 3 a 8% das mulheres menstruadas sofrem da mesma constelação de sintomas da TPM, mas experimentam uma intensidade muito maior. A carga do PMDD é um prejuízo significativo para a qualidade de vida do paciente.


Ampliação menstrual - vários distúrbios psiquiátricos ou somáticos podem ser exacerbados no período pré-menstrual. Isso inclui distúrbios afetivos (transtorno depressivo maior, pânico, distimia e transtorno de ansiedade generalizada), alergias, enxaquecas, epilepsia, diabetes, síndrome do intestino irritável, fadiga crônica, asma e distúrbios da tireóide, adrenais ou autoimunes.


A etiologia dos transtornos do humor relacionados à menstruação não é clara, com várias teorias em jogo sobre a sensibilidade às mudanças subjacentes na homeostase hormonal. Especificamente, a intrincada inter-relação entre aspectos físicos e psicológicos do pré-estresse pode refletir a interação entre hormônios gonadais e sistemas de neurotransmissores. Hormônios e neurotransmissores compartilham locais e vias de receptores comuns nas áreas do cérebro ligadas à regulação de processos complexos, como o humor. Níveis flutuantes de progesterona e estradiol na fase lútea podem resultar em uma resposta alterada dos neurotransmissores à sinalização ovariana e tornar algumas mulheres particularmente sensíveis a essas transformações.


Uma resposta anormal à progesterona ou alopregnanolona, está no coração da TPM / PMDD, pois esses sintomas diminuem com a menstruação e não se repetem até a fase lútea, quando a progesterona aumenta.


Os níveis de progesterona e seu metabólito neuroesteróide alopregnanolona aumentam após a ovulação, mas diminuem logo antes do início do sangramento e permanecem baixos durante a menstruação e a fase folicular. A alopregnanolona é sintetizada a partir de progesterona no cérebro e na circulação sistêmica. A alopregnanolona desempenha um papel proeminente na neurogênese, reduz a neuroinflamação e mantém a homeostase do colesterol. Níveis adequados de progesterona na fase lútea do ciclo são importantes para manter os níveis normais de alopregnanolona. A alopregnanolona formada sistemicamente, penetra livremente na barreira hematoencefálica para acessar os receptores GABA-A nos tecidos do cérebro. A alopregnanolona é um potente modulador alostérico positivo do receptor GABA-A - o principal sistema inibitório ou interruptor de desligamento no SNC e o principal regulador do afeto e do funcionamento cognitivo. Em níveis relativamente altos, observados no pico da fase lútea, gravidez e com suplementação de progesterona, a alopregnanolona tem efeitos calmantes, ansiolíticos, anestésicos e sedativos. No entanto, em algumas mulheres, a alopregnanolona pode desencadear mudanças graves de humor na fase lútea do ciclo menstrual. Há pouca dúvida de que uma resposta anormal à progesterona ou alopregnanolona esteja no coração da TPM / PMDD, pois esses sintomas diminuem com a menstruação e não voltam a ocorrer até a fase lútea, quando a progesterona aumenta.


Em alguns pacientes com TPM, um excesso de estrogênio ou uma deficiência de progesterona na fase lútea prepara o terreno para o domínio do estrogênio, resultando em alguns dos sintomas da TPM descritos acima. Muitos médicos, observaram em suas práticas que a suplementação com progesterona tópica pode repor os níveis deficientes de alopregnanolona e melhorar significativamente a sintomatologia adversa.


Enquanto a maioria das mulheres gerenciam os picos e níveis mínimos de estrogênio e progesterona ao longo do ciclo menstrual sem sintomas adversos que afetam sua vida diária, uma pequena porcentagem responde à progesterona / alopregnanolona da maneira oposta e relata sintomas de humor negativos exacerbados. De fato, em mulheres com TDPM, a sintomatologia é aliviada quando os hormônios ovarianos são totalmente suprimidos, e é por isso que os contraceptivos hormonais que suprimem a síntese endógena de progesterona são eficazes no tratamento de TDPM. Além disso, as mulheres que recebem um inibidor da 5-alfa-redutase para impedir a formação de alopregnanolona a partir da progesterona experimentam uma profunda redução em vários sintomas centrais do PMDD, sugerindo um efeito fisiopatológico dos Neuroesteroides em geral e da alopregnanolona em particular na etiologia do PMDD.


Alterações de humor negativas no PMDD relacionadas ao aumento das concentrações de alopregnanolona pós-ovulatórias são bastante desconcertantes e paradoxais à natureza amplamente calmante dos metabólitos da progesterona.


Não há diferença nos níveis séricos de alopregnanolona em mulheres com TDPM e controles, portanto, a gravidade dos sintomas afetantes não pode ser explicada por uma disparidade nos níveis de alopregnanolona, pelo menos nos medidos no soro. Isso levanta a questão: que fatores tornam algumas mulheres sensíveis à alopregnanolona? É plausível que mulheres com PMDD mostrando profunda vulnerabilidade à ciclicidade dos esteróides ovarianos tenham um distúrbio na função do receptor GABA-A?


O receptor GABA-A deve misturar e combinar as cinco subunidades ao longo do ciclo menstrual de diferentes maneiras para se adaptar ao fluxo hormonal em constante mudança. Relatou-se anteriormente que mulheres com PMDD exibiam diferenças na estrutura da subunidade GABA-A e padrões anormais de ativação neural. Um estudo recente de Timby e colegas testou a sensibilidade individual do receptor GABA-A à estimulação com alopregnanolona. Ao monitorar a ativação do receptor GABA-A, os autores descobriram que mulheres com TDPM são hipersensíveis a injeções intravenosas de alopregnanolona durante a fase lútea do ciclo em comparação com suas contrapartes saudáveis. O resultado implica uma responsividade central alterada à alopregnanolona, ​​resultando em adaptação deficiente à ciclicidade ovariana no TDPM.

A teoria principal para explicar a resposta alterada à alopregnanolona tem a ver com a estrutura dos receptores GABA-A. É plausível que a falha do receptor GABA-A em ajustar sua composição de subunidades de maneira adequada e se adapte às flutuações hormonais em geral e à alopregnanolona em particular no pré-estresse possa estar potencialmente envolvida no desenvolvimento de PMDD e contribuir para a extrema intensidade de sintomas adversos.


Para tornar as coisas ainda mais complexas, os aumentos negativos de humor correlacionados com o aumento dos níveis séricos de alopregnanolona mostram um efeito bifásico. A concentração máxima de alopregnanolona observada durante a fase lútea do ciclo piora os sintomas, mas com um aumento adicional da alopregnanolona com suplementação exógena de progesterona (aplicações orais ou vaginais), os sintomas diminuem em gravidade.


É importante ter atenção dedicada à forma em que a progesterona é administrada nos estudos acima mencionados. A progesterona oral sofre metabolismo de primeira passagem, produzindo altos níveis de alopregnanolona que rapidamente atravessam o cérebro. Com a administração vaginal de progesterona, por outro lado, ocorre um aumento menor da alopregnanolona.


Níveis de neurotransmissor GABA também são alterados no PMDD. Evidências adicionais que apóiam substancial desregulação do sistema GABA ao longo do ciclo menstrual em mulheres com PMDD vêm de estudos de imagem cerebral. Os níveis cerebrais do neurotransmissor GABA aumentam no PMDD, mas diminuem em mulheres não-PMDD durante a fase lútea.


Portanto, níveis cerebrais alterados do neurotransmissor GABA, em conjunto com a montagem inadequada das subunidades dos receptores GABA, podem ser apenas a receita correta para o fracasso no desenvolvimento de uma tolerância fisiológica à alopgregnanolona durante a fase lútea no PMDD e resultar em um fenótipo de hipersensibilidade funcional.


A conexão estradiol-serotonina confere vínculos genéticos e funcionais. O estradiol possui propriedades potentes de modulação da serotonina, variando de regular sua síntese e degradação até alterar a expressão do receptor. Dada a natureza central dos sintomas pré-menstruais, é bem possível que mulheres com TPM e TDPM sejam mais sensíveis aos efeitos do estradiol no sistema de serotonina. O sistema serotoninérgico desempenha várias funções, incluindo o equilíbrio do humor. A função serotoninérgica flutuante parece estar limitada à fase lútea quando o estradiol é baixo em mulheres com transtornos do humor pré-menstruais. As alterações no sistema serotoninérgico na fase lútea dos pacientes com TPM e TDPM incluem diminuição da produção e subsequente deficiência nos níveis sanguíneos de serotonina.


O foco de trabalhos recentes na compreensão de transtornos do humor pré-menstruais no contexto da interação estradiol-serotonina implicou uma ligação genética. Polimorfismos no receptor de estrogênio alfa e no receptor de serotonina 5HT-1A estão associados à neurotransmissão de serotonina reduzida e uma predisposição ao PMDD.


Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) são eficazes para aliviar muitos dos sintomas psicológicos associados à TPM e ao TDPM, implicando ainda mais o envolvimento do sistema serotonérgico. Ao contrário dos transtornos de humor não menstruais, o tratamento com ISRS é iniciado assim que os sintomas começam e descontinuam na menstruação. O breve início da ação terapêutica no PMS / PMDD poderia ser potencialmente explicado com a capacidade dos ISRSs de melhorar a formação de alopregnanolona a partir da progesterona, aumentando os níveis de 5alfa-redutase no cérebro. Para os portadores de PMDD, os níveis de alopregnanolona resultantes de doses farmacológicas de ISRSs podem ser altos o suficiente para ter um efeito calmante.


Uma das principais vias efetoras do sistema de estresse, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) é desregulado em pacientes com doença depressiva. Especificamente, a inibição do feedback negativo é prejudicada e os níveis de cortisol aumentam. Recentemente relataram que mulheres com transtornos do humor relacionados à menstruação também apresentam desregulação do eixo HPA com reatividade de estresse embotada da noradrenalina e diminuição da resposta do miocárdio ao estresse. Além disso, pacientes com PMDD exibem um padrão alterado de resposta ao despertar de cortisol, apoiando ainda mais a desregulação do eixo HPA nos transtornos do humor menstrual. A reatividade contundente ao estresse nesses indivíduos pode explicar parcialmente a fase lútea aumentada da gravidade dos sintomas afetivos.


A exploração do PMS / PMDD está ao lado de um objetivo mais amplo de aumentar a conscientização sobre as implicações para a saúde mental das condições ginecológicas, que tendem a ser um pouco negligenciadas. O debate sobre se PMS / PMDD é um fenômeno normal ou uma síndrome / distúrbio que requer intervenção ainda está em andamento. A apreciação da tremenda flutuação no grau de gravidade dos sintomas pode levar a diretrizes mais rigorosas para conduzir pesquisas sobre PMS / PMDD e permitir o surgimento de novos conhecimentos sobre mudanças de humor relacionadas ao ciclo menstrual.


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